La exposición a efavirenz en el útero se asocia a neurotoxicidad en niños seronegativos nacidos de madres con el VIH

Los bebés expuestos a efavirenz durante la gestación presentan un mayor riesgo de padecer anomalías neurológicas en comparación con aquellos que nunca estuvieron expuestos a este fármaco. El uso de dolutegravir durante el embarazo también se relacionó con problemas de neurotoxicidad, sin embargo, esta asociación no fue significativa. Estos son los principales resultados de un estudio presentado en el marco de la conferencia IDWeek 2018, celebrada recientemente en San Francisco (EE UU).

Existen sólidas evidencias de los beneficios que la terapia antirretroviral ofrece a las mujeres embarazadas con el VIH, como, por ejemplo, preservar la salud materna o prevenir la transmisión vertical del virus. Tales son los beneficios que la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda que todas las personas con el VIH, incluyendo a las mujeres embarazadas y las lactantes, inicien el tratamiento antirretroviral independientemente de su situación clínica. Sin embargo, diferentes estudios han relacionado el uso de algunos antirretrovirales con un mayor riesgo de dar a luz a un bebé muerto, con un mayor riesgo de muertes prematuras o con una mayor probabilidad de tener un bebé más pequeño de lo que correspondería con su edad gestacional (véase La Noticia del Día 20/09/2017 y La Noticia del Día 15/02/2018).

Efavirenz (Sustiva®; también en Atripla®; y en equivalente farmacéutico genérico [EFG]) es un fármaco potente, pero con un perfil de efectos adversos que lo ha posicionado como un fármaco alternativo en las guías de tratamiento. Así aparece posicionado, por ejemplo, en el documento de recomendaciones de tratamiento antirretroviral en mujeres con el VIH embarazadas realizadas por el Grupo de Estudio del Sida (GeSIDA), la Secretaría del Plan Nacional sobre el Sida (SPNS), la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO) y la Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP). Sin embargo, efavirenz sigue siendo utilizado como fármaco preferente en mujeres embarazadas en países de recursos limitados.

En el embarazo, aunque había datos que apuntaban a un riesgo elevado de teratogenicidad, un posterior metaanálisis sugirió que el riesgo relativo de presentar defectos de nacimiento en niños expuestos a efavirenz durante el primer trimestre es similar al de los no expuestos a este fármaco, lo que asociado a que uno de los factores de riesgo de fracaso virológico en el tercer trimestre es la modificación del tratamiento durante el embarazo, hace que en países de nuestro entorno, en mujeres que desean quedarse embarazadas, si existen otras alternativas terapéuticas se debe evitar incluir este fármaco. Si antes del embarazo,se ha iniciado una pauta que incluye efavirenz, se puede valorar mantener este fármaco.  

En el caso de dolutegravir, aunque la experiencia es aún limitada, los datos disponibles sugieren que este fármaco puede ser considerado como un fármaco alternativo en el tratamiento antirretroviral de las mujeres embarazadas. En mayo de 2018, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) emitió un comunicado en relación con los resultados preliminares de un estudio observacional que examinó bebés nacidos de 11.558 mujeres infectadas por el VIH en Botsuana y que revelaron un mayor riesgo de defectos del tubo neural en bebés nacidos de mujeres que tomaron dolutegravir en el momento de la concepción (0,9% de los bebes de madres con dolutegravir [4 de 426] frente a 0,1% (14 de 11.173) cuyas madres tomaron otros medicamentos contra el VIH). No se informaron casos en bebés nacidos de mujeres que comenzaron dolutegravir en fases más avanzadas de embarazo. Los estudios de toxicología reproductiva no mostraron ningún hallazgo relevante. Del mismo modo, otros datos sobre el uso de dolutegravir en el embarazo, incluidos los datos del Registro de Embarazo Antirretroviral (APR), los ensayos clínicos y el uso posterior a la comercialización no han indicado un riesgo de defectos del tubo neural.

Como medida de precaución, la EMA lanzó una alerta adviertiendo a los profesionales de la salud de la Unión Europea no prescribir dolutegravir a mujeres en edad fértil que intentan quedar embarazadas; excluir el embarazo en mujeres en edad fértil antes de comenzar dolutegravir; y aconsejar a las mujeres en edad fértil que estén tomando dolutegravir que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante todo el tratamiento. Si se confirma el embarazo en el primer trimestre mientras una mujer está tomando dolutegravir, el profesional debería cambiar a un tratamiento alternativo a menos que no haya una alternativa adecuada (véase La Noticia del Día 22/05/2018).

En el estudio, cuyos datos han sido presentado en la última edición de la IDWeek, un grupo de investigadores del Estudio de Cohorte sobre VIH/sida Pediátrico (PHACS, en sus siglas en inglés) realizó un análisis para identificar posibles problemas neurológicos en niños expuestos a diferentes fármacos antirretrovirales durante la gestación. Para ello contaron con los datos de un estudio de vigilancia para detectar toxicidades asociadas a la terapia antirretroviral (SMARTT, por sus siglas en inglés), una cohorte de tipo longitudinal.

En el análisis se incluyeron niños inscritos en la cohorte desde el 1 de abril de 2017 que tuvieron una visita de seguimiento antes de 1 de agosto de ese mismo año. De los 3.747 niños que finalmente se incluyeron, el 48% eran niñas, el 68% de etnia negra y el 26% de etnia blanca. Los investigadores agruparon a los niños según si habían o no estado expuestos a una clase específica de fármacos antirretrovirales.

El 70% de los niños estuvieron expuestos en el útero a los inhibidores de la proteasa; el 19% a los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido (4,5% a efavirenz); y el 11% a los inhibidores de la integrasa (2,6% a dolutegravir). En relación con las características maternas, el 17% eran fumadoras, el 8% refirió ser consumidora de alcohol y el 9% utilizaba sustancias como la cocaína o los opiáceos.

Entre todos los bebés expuestos, 287 (6,3%) presentaron una anomalía neurológica que, generalmente, fue microcefalia (25%), convulsiones febriles (18%), anomalías relacionadas con los ojos (17%) y epilepsia/convulsiones (13%).

El uso de tabaco en cualquier momento durante el embarazo aumentó en casi el doble el riesgo de padecer una afección neurológica en los niños expuestos a los fármacos antirretrovirales (riesgo relativo [RR]:1,84; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 1,40-2,43; p=0,001). En los niños de etnia hispana también se observó una tendencia hacia un mayor riesgo de padecer problemas neurológicos([RR]:1,26; [IC95%]: 0,97-1,62; p=0,08).

En los análisis primarios, las anomalías neurológicas debidas a la exposición a efavirenz estuvieron cerca de alcanzar lasignificación estadística (riesgo relativo ajustado [RRa]: 1,60; [IC95%]: 0,99-2,58). Sin embargo, en cuatro análisis de sensibilidad la exposición a efavirenz alcanzó la significación estadística a excepción de las anomalías congénitas ([RRa]: 1,64; [IC95%]:1,02-2,64); los dos primeros años de seguimiento ([RRa]: 1,87; [IC95%]:1,06-3,29); hasta dos años de edad ([RRa]: 2,20; [IC95%]:1,21-3,99) y exposición al fármaco antes de la concepción frente a la no exposición ([RRa]: 1,88; [IC95%]:1,07-3,29); (en todos P < 0,05).

La asociación entre la exposición a dolutegravir y las anomalías neurológicas fue más débil ([RRa]: 2,17; [IC95%]:0,69-6,89). En ninguno de los siete análisis de sensibilidad la exposición a dolutegravir alcanzó una significación estadística, sin embargo, hubo una tendencia positiva entre el uso de este fármaco y los problemas neurológicos ([RRa]: 1,52-3,15).

Según los investigadores, la asociación entre la exposición a efavirenz en el útero y las anomalías neurológicas en niños sin el VIH ha perdido importancia clínica ya que el uso de este fármaco está disminuyendo su uso sobre todo en países de nuestro entorno y, durante mucho tiempo, se ha evitado su prescripción durante el embarazo debido a su potencial de teratogenicidad. Sin embargo, los mismos investigadores señalan como más preocupante la posible relación entre dolutegravir y los problemas neurológicos debido a que su uso está más extendido.